糖尿病视网膜病变有什么进展？对发病机制是怎么理解的？

时间：2023-05-12 19:47:48 来源: 李医师

中医药防治糖尿病视网膜病变进展糖尿病(DM)是常见的慢性代谢性疾病，是目前全世界增长最快的疾病之一。资料显示，至2017年已有4.51亿糖尿病患者，据估计，到2045年这一数字会增长至6.93亿。还有大量人群属于糖耐量受损而不自知，这将给中国卫生体系带来巨大的经济社会负担。临床表现为视力下降，继而发展为黄斑水肿、视网膜脱落。

在糖尿病患者中约有三分之一的人群伴有糖尿病视网膜病变，其中增殖性DR的总患病率为6.96% ，糖尿病性黄斑水肿的总患病率为6.81%，对视力有威胁的DR的总患病率为10.2%。一项荟萃分析讨论了患有DR的糖尿病患者相比于未患DR的人群，前者的心血管风险和死亡率均有明显增加，其中1型糖尿病患者较2型糖尿病患者的DR患病率更高，同时心血管风险和全因死亡率也更高。

一、DR的分期及临床表现

DR根据病情发展阶段及严重程度可分为非增殖性糖尿病视网膜变（NPDR）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）。 NPDR发生于疾病开始阶段，由于血糖持续偏高，导致内皮细胞受损，视网膜毛细血管壁局部变薄，血管壁从薄弱处向外扩张，眼底表现为微血管瘤；为代偿缺血，视网膜内会形成短路，被称为视网膜内微血管异常（IRMA)，这被视为NPDR的终末阶段，提示病变即将到达PDR阶段。视网膜新生血管生成是NPDR和PDR最核心的区别，可导致玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离，严重者可演变为新生血管性青光眼。

(资料图片)

二、DR的发病机制

1.炎症反应

炎症反应是机体的非特异性防御反应。当损伤或刺激产生时，白细胞会被召集到炎症组织中清除侵入因子、降解坏死产物。 DM视网膜中白细胞黏附因子上调，召集大量炎症细胞向视网膜处聚集，出现白细胞停滞现象，被困在狭窄的视网膜毛细血管中，造成毛细血管的阻塞和灌注不稳定而导致视网膜缺血、缺氧。

白细胞黏附是炎症的开始，淤滞在内皮细胞上的白细胞会释放毒性产物损伤内皮细胞，引起微血管通透性增加。VEGF和众炎症因子高表达会刺激内皮细胞增殖，加重微血管狭窄、缺血、水肿，促进生成病理性新生血管，这些病理性新生血管结构脆弱而易导致玻璃体出血，增加对视网膜的损害。

2.氧化应激

氧化应激已被公认为是DR发病机制中的一个关键因素。一些化学性质活跃的分子与自由基统称为活性氧（ROS），如过氧化氢（H2O2）和毒性最强自由基——羟自由基（OH-），具有高度的活性反应性，与细胞膜磷脂的不饱和键生成脂质过氧化反应、干扰细胞通路而产生异常代谢途径。

过度产生的超氧分子会攻击视网膜色素上皮（RPE）、内皮细胞和视网膜神经节细胞（RGC）。 Michael Brownlee根据实验结果提出氧化应激损伤是糖尿病多种慢性并发症不同发病机制的共同通路的说法，治疗性纠正糖尿病诱导的超氧化物生成可能是预防糖尿病并发症的一种强有力的新方法。

3.糖基化终产物积累

正常情况下体内AGEs水平处于一个平衡状态，不会对机体造成毒性损害。长期高糖状态可引起肾脏清除AGEs能力下降，而使体内AGEs滞留增多。

4.多元醇代谢旁异常

多元醇代谢旁路是一种次要的葡萄糖代谢途径，正常状态下，通过多元醇旁路代谢的葡萄糖仅占体内葡萄糖的5%。多元醇代谢旁路包括两个酶反应：醛糖还原酶（AR）及多元醇脱氢酶（PDH）或山梨醇脱氢酶（SDH）。多元醇代谢旁路虽已证实与DR发病有密切关系，但其发病机制十分复杂，有待继续研究。

5.蛋白激酶C（PKC）激活

PKC是一种Ser/Thr蛋白激酶，目前已有12种PKC的亚型被分离鉴定。高糖状态会引起二酯酰甘油（DAG）合成增多，DAG作为PKC的激动剂，可刺激PKC由无活性状态移位到细胞膜呈激活状态。内皮素-1（ET-1）是一种强大的缩血管物质，PKC激活可增强ET-1表达，造成视网膜血管收缩、血流减慢，缺血缺氧现象随之发生。 PKC还可改变磷酸化肌动蛋白的结构和功能，增大内皮细胞间隙，增加血管通透性，PKC抑制剂则可以有效逆转这种损伤。

三、中医药防治DR的药理学研究

1.抑制炎症反应

董照阳等通过网络药理学的方法，对芪明颗粒治疗DR的分子作用机制展开研究，结果发现芪明颗粒具有多靶点治疗DR的作用特点，其中与IL-1β、IL6以及MAPK激酶家族等炎症相关靶点作用较强；潘艳杰等又通过蛋白质印迹法检测DR模型大鼠视网膜组织中高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、Toll样受体4(TLR4)、NF-κB蛋白表达水平，来探讨芪明颗粒对DR大鼠炎症反应的作用机制，该实验显示芪明颗可通过HMGB1/TLR4/NF-κB通路减轻炎症反应，减少视网膜损伤。

研究证实益糖康可减轻血-视网膜屏障损伤，延缓DR病程，且能降低大鼠视网膜组织中Toll样受体4（TLR4）、NF-κB、NOD样受体3炎症小体（NLRP3）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）等炎症因子含量，抑制TLR4/Myd88/NF-κB信号通路和JAK2/STAT3信号通路过度活化而降低炎症的进一步发生发展。益气活血利湿汤以剂量依赖的方式抑制TNF-α、hsCRP和IL-6的释放，其中的丹参、红花等活血类中药可有效增加循环血流量，改善视网膜缺血。

铁皮石斛是治疗目暗不明之要药，眼科名方石斛夜光丸流传至今，李静文的实验结果证明石斛多糖可降低IL-6、TNF-α这类早期DR促炎性细胞因子的表达，进而抑制VEGF的上调。黄连能治疗“赤眼暴发”，潘晓丽以磷酸化细胞外信号调节激酶（ERK1/2）的相对表达量来反应ERK1/2的活化程度，结果显示黄连素可降低巨噬细胞p-ERK1/2蛋白表达，阻断下游炎性因子生成；抑制NF-κB的核易位和转录活性。

2.抑制氧化应激

辛薇等人将收集的患者分为西医常规治疗组和常规治疗基础上联合芪明颗粒组进行临床实验研究，结果表明芪明颗粒能够减轻机体氧化应激反应损伤, 对患者视功能具有明显的保护作用。因此可得出结论芪明颗粒可通过综合作用改善视网膜缺血和黄斑水肿，其临床疗效确切，副作用小，已获批用于治疗T2DM非增生型糖尿病视网膜病变。

川芎为血中之气药，具有活血化瘀之功，基于“凡血症，总以祛瘀为要”的理论，常用于治疗DR玻璃体出血。枸杞子味甘性平，《饮片新参》谓其“补肝肾，益精血，名目”。多项研究显示枸杞子在治疗DR的用药频率处于前列，张慧西的动物实验证实枸杞子的主要有效成分枸杞多糖可以降低小鼠视网膜组织中ROS、MDA、AOPP、8-OHdG的含量，减轻视网膜组织的氧化应激反应。

3.抑制AGEs

吴爽的随机对照试验应用加味补阳还五汤联合激光光凝治疗对DR患者进行干预，4周后结果显示中药联合激光治疗的临床有效率高于单纯激光治疗组，且中药联合激光治疗组患者血清中的AGEs含量也低于对照组。益气活血通络方中黄芪、桂枝、元胡、水蛭、地龙、葛根、生地等中药，汪勤等使用本方与AGEs形成抑制剂——氨基胍分别给DR模型大鼠灌胃，结果发现中药组与氨基胍组大鼠血清AGEs含量明显比模型组低，且中药高剂量组疗效与氨基胍组疗效相当。

葛根素涉及微血管疾病已有大量研究，张瑶为探讨葛根素对DR大鼠模型的血清及视网膜中AGE-修饰蛋白的影响。将SD大鼠分为正常组、DR模型组和葛根素组。结果显示DR大鼠模型组及葛根素组大鼠的AGE-修饰蛋白明显高于正常组，3个月后的AGE-修饰蛋白比1个月后的浓度更高，而3个月后的葛根素组大鼠AGE-修饰蛋白比模型组显著降低。这说明高糖环境下的AGE-修饰蛋白浓度会随病程延长而增高，葛根素能有效降低其浓度，并且需要一段至少多于1个月的时间。

4.调控多元醇代谢旁路异常

梁煜等采用多种组方原则探讨中药对AR和SDH的影响，将DM大鼠分别用活血化瘀药、益气养阴药以及化痰利湿药进行灌胃，6周后发现DM模型组大鼠较正常组大鼠的AR活性升高，SDH活性降低。活血化瘀组和化痰利湿组大鼠的AR活性及化痰利湿组SDH活性均与正常组无差异，这说明化痰利湿法可抑制AR活性，上调SDH活性，阻止多元醇代谢旁路异常激活造成的DM并发症。

5.抑制PKC激活

芪灯明目胶囊是国家“863项目”，能有效降低自发性糖尿病大鼠视网膜组织神经细胞和内层状细胞中PKC的蛋白表达。实验证明糖尿病会使大鼠肾小球内PKC活性增高，胞浆内PKC相对降低，这说明PKC由胞浆向细胞膜转移。而葛根素治疗能显著降低细胞膜的PKC含量。

四、总结

糖尿病引起的眼部并发症很多，最为常见的就是糖尿病视网膜病变，危害也是最大。美国的一项研究指出及时的激光治疗可以使九成患者免于失明，但最佳时机是在患者自觉视力减退之前。这说明糖尿病视网膜病变是可以防治的，需要糖尿病患者在早期就要重视眼底病变，此为中医“治未病”思想的体现。

中医药防治DR的作用不仅在于降糖，有时也可从整体出发，调整机体内在平衡，在抑制炎症反应、氧化应激、糖基化终产物积累、蛋白激酶C激活，调控多元醇代谢通路异常等方面发挥作用，高血糖刺激多元醇代谢旁路激活，导致机体内环境失衡，并导致ROS过度产生，抑制了3-磷酸甘油脱氢酶（GAPDH）活性，而使糖酵解通路中1，3-磷酸甘油醛增加，形成丙酮醛和乙酰基甘油，前者为AGE的前提，后者为PKC的激活剂，由此激活了AGE通路和PKC通路。

AGEs使ADP-核糖聚合酶被激活，又会促进炎症反应。因此这几类机制并不是独立发生的，它们之间相互影响，相互促进，你为我因，亦可为我果，互根互用，彼此消长。但目前对于中医药防治DR的药理学研究仍然不充足，临床缺乏大量双盲实验证明。相信随着研究的深入，可以发掘出中医药对DR防治的具体机制，未来治疗DR可以充分发挥中西医结合优势。

标签：

新闻快讯

X 关闭

精品推荐

X 关闭

糖尿病视网膜病变有什么进展？对发病机制是怎么理解的？

一、DR的分期及临床表现

二、DR的发病机制

三、中医药防治DR的药理学研究

四、总结

精彩推送

水煮鱼片的做法酸菜鱼（水煮鱼片的做法）

世界微头条丨美联储古尔斯比警告：债务上限之争将给美国经济前景蒙上阴影

关注：女子车位被邻居霸停数月直接焊死：必须道歉，否则甭想将车开出

NFL的一系列交易为QB Marcus Mariota留下了一个完美的着陆点

各国央行2023年初创纪录地购买黄金新加坡增购幅度最大|简讯

特斯拉率先涨价电动车价格战没戏了？“白色石油”碳酸锂价格重回20万/吨以上

只有4G的华为是首选？报告称国内95/00/10后更青睐国产手机：你还买苹果吗

报道：24岁国脚被废真相曝光，足协为金主和稀泥，中国男足巨大损失

天天微头条丨晶华微: 晶华微监事会关于公司2023年限制性股票激励计划首次授予激励对象名单的审核意见及公示情况说明

新闻快讯

精品推荐

新闻快讯